23andMe 确认 EGFR T790M 突变与肺癌高风险的关联性研究

近年来，尽管与吸烟行为相关的肺癌发病率有所下降，非吸烟人群中的肺癌病例却在上升。因此，对非吸烟人群肺癌的风险因素，尤其是遗传因素的研究显得尤为重要。LoPiccolo等人的研究发表于《Science》杂志，此项研究由Dana-Farber/哈佛癌症中心与23andMe密切合作，分析了超过330万个体的数据，识别出与肺癌高风险相关的罕见生殖系突变EGFR T790M及其遗传演化。

EGFR T790M突变早在2005年便在一个多病例的肺腺癌欧洲家族中得到首次报道，尽管其属于癌基因EGFR的一部分，但其致死特性在胚胎发育过程中并不明显。研究表明，携带此突变的个体往往能存活至老年，且在患肺癌的携带者中，常见典型EGFR激活突变的发生可与T790M共同作用，进一步促进非小细胞肺癌的发生。尽管EGFR T790M作为遗传变异相对罕见，其在人群中的频率及肺癌风险仍未得到系统明确的评估。

为此，研究团队通过与23andMe的合作，扩大样本量，分析了10,162,685名参与者的数据，并最终发现641名EGFR T790M突变携带者。在这一群体中，总体携带者频率约为0.0000631，其中58%为女性，67.4%报告为不吸烟者。该群体的中位检测年龄为49.7岁，同时肺癌的诊断中位年龄为59.5岁，与非携带者的65岁相对应。 龙八头号玩家

随后的分析针对3,372,531名具有欧洲祖先身份的参与者展开，包括9799例肺癌病例与3,362,732例无肺癌史的对照，旨在探讨EGFR T790M与肺癌之间的关联。逻辑回归模型的结果显示，EGFR T790M与肺癌之间存在显著关联，odds ratio为25.18（95% CI: 13.5至46.78），P值为1.9 × 10^(-2)。进一步分析表明，T790M引起肺癌的风险与吸烟史之间存在交互关系，显示这一变异在吸烟者中的风险低于不吸烟者。这一观察应被理解为，吸烟者的基线风险较高，而非吸烟者的相对风险更为明显。

通过三个独立的多基因风险评分模型，研究未发现T790M与全基因组肺癌易感性之间的显著交互作用，表明该突变与疾病关联具有较强的独立性。此外，研究还对其它18种癌症类型进行了表型关联分析，结果显示EGFR T790M与肺癌的关联显著（OR=22.69, 95% CI: 12.30至41.84; P=1.8×10^(-12)），而对其他癌症未见显著关联。

LoPiccolo等人还通过基因演化分析，探讨了EGFR T790M的历史遗传背景，表明携带者大多为欧洲血统，80.5%具有英国与爱尔兰的祖先。该突变的传播模式显示，其主要集中在美国东南部，在该地区与英国及爱尔兰的殖民移民有关。在美国独立战争后，该变异受孤立基因组效应及迁移过程影响，其频率显著增加，尤其在田纳西州和阿拉巴马州表现尤为突出。 龙八头号玩家

综上所述，本研究为EGFR T790M变异的生殖系特征提供了最为详实的证据，并借助庞大的样本量，填补了目前公共资源中相关调查的空白。虽然研究展示了EGFR T790M在肺癌中的重要相关性，但仍需注意市场驱动的选择偏倚可能会影响结果的广泛适用性。